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2017年2月份思铂睿销量1772台, 同比增长109.7%

2018-07-19 09:57 来源:新中网

  2017年2月份思铂睿销量1772台, 同比增长109.7%

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2017年2月份思铂睿销量1772台, 同比增长109.7%

新药研发实例分析11219程鲁榕.ppt

上传者: xixihahha 2018-07-19 评分 0 0 0 0 0 0 暂无简介 简介 举报
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对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。新药定义新药研发挑战技术瓶颈制约经验储备不足研发盲从性大创新失败率高石永进中国处方药,,()石永进中国处方药,,()疗效不佳、毒性反应、临床ADR占NME中止的%~%Ⅰ期临床:Ⅱ期临床:Ⅲ期临床:IV期、上市后:?失败原因分析据统计仅<化合物通过初筛进入IND其中<上市失败原因动物毒性:有效性:人体ADR:药代:(已明显降低)生物利用度关联靶器官代谢产物研发风险强化审批力度年:受理注册件与、年比:下降、仿制药、简单改剂型:下降、批件:年:年:张华吉《年国产药品批准情况分析》中国新药杂志,()创新化学药品个()国产:个个会后发补()药学:个()药效:个()药代:个()非临床或临床安全性:个()临床试验方案:个()杨志敏等FoodandDrug,()ChineseJournalofNewDrugs,()规避研发风险提高研发效率规避研发风险提高研发效率熟悉法律法规了解技术要求论证新药立项规划药物研发分析阶段研究检验研发目标研发关注药学药理毒理临床立研环节研究基础研究支持目标定位新药立项关注临床病例选择难易疾病周期药物特点评价指标难易程度临床研究风险环节关注立项背景调研与研究药物相关背景如结构组分物理化学特性同类药物结构组分的可能作用机制同类药物的相关试验数据与文献上市情况(安全、有效)重要ADR:最新报道说明书修改关注研发立项背景调研SFDA撤销甲磺酸培高利特(年)美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险SFDA撤销盐酸芬氟拉明(年)引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应用于减肥风险利弊立项关注背景调研SFDA年月日发布:关注罗格列酮及其复方制剂(年)年月日EMEA建议暂停文迪雅(罗格列酮片)和其复方制剂)同日FDA发布信息严格限制文迪雅的使用。与液体潴留和增加心衰风险有关目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论SFDA年国食药监安号关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知(年)存在严重的心脏毒性且过量服用可危及生命有效性评价适应证功能主治支持力度不足安全性评价难以保证临床用药人群安全性潜在严重的、不可接受的后果综合评价与已上市品种比较无明显优势(安全性、有效性、顺应性)常见研发问题二、研发与申报实例浅析新化学结构有效成分新有效部位(中药)新剂型新复方制剂新适应证功能主治重点内容新的化学结构有效成分全新结构成分组分结构改造组分优化(中药、化药)重点介绍未在国内外上市销售的药品: ()通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 ()天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 ()用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 ()由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物 ()新的复方制剂 ()已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。化药长期毒性结合毒代动力学光学异构体:消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学(一般为急性毒性)在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性(与药理作用无关)明显增加时还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性(一般为个月以内)或者其他毒理研究资料(如生殖毒性)。化药由多组份制备为较少组份的药物:如其组份中不含说明所述物质(新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的)可免报资料~。新的复方制剂:报送资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验如该试验示其毒性不增加毒性靶器官也未改变可不提供资料。如其动物药代动力学结果显示无重大改变可免报资料~。新适应症:报送药效毒理资料根据使用的剂量和周期  化药药理毒理、药理毒理研究资料综述。???、主要药效学试验资料及文献资料。???、一般药理研究的试验资料及文献资料。???、急性毒性试验资料及文献资料。???、长期毒性试验资料及文献资料。????、致突变试验资料及文献资料。???、生殖毒性试验资料及文献资料。???、动物药代动力学试验资料及文献资料。、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。?、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。??、依赖性试验资料及文献资料。化药注册分类未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂其单一成份的含量应当占总提取物的以上。药理:药效、药代毒理:急毒、一般药理、长毒遗传、生殖、致癌等中药当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似或预期连续用药个月以上或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时必须提供致癌性试验资料。如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较以证明其优势和特点。中药创新药研发常见问题各个专业研究之间的关联影响整体计划欠缺盲目开展研究前期论证不充分目标定位不清试验研究不全面依据不充分缺乏阶段性中期评估延误时机忽视各学科试验的综合利弊评价试验间的关联性研究的先后关联数据的借鉴关联评价的依存关联含多个手性中心光学异构体研究?合成过程中如何控制光学异构体?光学异构体的确证和检查?评价:现资料无法支持对本品光学异构体和光学纯度的评价各个专业研究之间的关联影响质量研究例:未对光学异构体杂质进行定量控制稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究稳定性研究例:考察项目不全缺乏澄明度、无菌保证、有关物质等检查各个专业研究之间的关联影响原料药质量标准具有遗传毒性杂质A、B对遗传毒性杂质的限度制定的限度:ppm评价:高于欧盟制定的限度补充:毒理学研究相关资料各个专业研究之间的关联影响创新药新型分子结构:以超分子化合物及其化学理论为基础与通常经共价键、离子键等结构不同结构特征确认?有效控制质量指标?安全、有效研究与评价?整体计划欠缺盲目开展研究创新药长毒试验方案?问题:适应证?药效剂量?用药人群?整体计划欠缺盲目开展研究XXX抗肿瘤药动物药效临床针对性:治疗辅助治疗改善症状?模型选择?指标选择?作用机制:与已有的同类作用机制比较特点进行临床研究的有效性支持?前期论证不充分目标定位不清缺乏阶段性中期评估延误时机XXX适应证:治疗慢性疾病动物试验:药效与毒性剂量接近适应证调整?疑难、危重疾病用药周期短试验剂量调整?剂量设置是否适当?药效剂量重新调整?制剂调整?多次使用有明显的局部刺激性沙立度胺(反应停)上世纪年代德国研制用于早孕反应致畸及周围神经疾病FDA年批准上市用于麻风病近年:抗炎、免疫调节及抗血管生成作用多发性骨髓瘤恶性间皮瘤AIDS相关的卡伯氏肉瘤等XXX注射液改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍急性颅脑损伤动物药效:药效作用较弱给药组死亡率>模型组远期效果:缺乏药效试验立题依据?适应症特征:急症及其治则作用机制:自由基清除剂治疗颅脑损伤地位?试验研究不全面依据不充分XXX抗结核药用药人群:生育期及围产哺乳期者IIII段试验临床反复使用非啮齿类动物个月长毒的药物去向不明提供对代谢产物的初步研究试验研究不全面依据不充分XXX注射液适应证:治疗肝癌药效学:S肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤无明显抑制生命延长率过低肿癌评价指标少抑瘤作用?裸鼠试验?问题:药效支持肝癌治疗的依据不充分药效与中毒剂量接近重要组织器官的毒性:CNS忽视各学科试验的综合利弊评价背景提示:过氧化物酶体增生物激活受体(?PPAR)类药肝脏、心脏毒性及潜在致癌性长毒:大鼠、猴有较明显心、肝毒性潜在风险:补充动物致癌性试验PPAR类药物临床治疗并非唯一不能替代与现有药物比不占绝对优势忽视各学科试验的综合利弊评价新的有效部位(中药)重点介绍注册分类(中药)未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂其有效部位含量应占提取物的%以上。药理:药效毒理:急毒、一般药理、长毒注册分类(中药)除按要求提供申报资料外尚需提供以下资料: 申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较以证明其优势和特点。常见问题前期论证不充分类别定位不清试验研究的依据不充分忽视利弊的权衡XXX单一药材:有效部位问题:申报文献资料:该药材不经提取其有效部位含量>新的有效部位?前期论证不充分类别定位不清XXX止咳合剂有效部位:皂苷、黄酮、多糖资料:多糖为抗真菌作用不支持申报的止咳适应证资料分析:多糖为苷类结构中的糖基?有效部位含量低于评价:不符合注册分类前期论证不充分类别定位不清XXX药效学:试验项目较少试验个剂量组、动物数均不符合要求一般药理:剂量偏低动物数、组别(个剂量组)均不符合要求。未提供机能协调试验。长毒:个剂量组未提供病理检查和照片检测指标偏少。结论:申报资料不支持临床前安全性和有效性试验研究的依据不充分XXX注射液心脏疾病一般药理:抑制协调功能、先兴奋后抑制急毒注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁药后min内死亡长毒:大鼠安全范围倍犬为倍(烦躁、肢体强直、惊厥)生殖毒:雄性体重增长缓慢睾丸、附睾系数显著增高孕鼠吸收胎明显增加。毒性与药效剂量接近毒性明显结论:安全范围窄无法保证临床试验的安全性。忽视利弊的权衡新剂型重点介绍注册分类改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。药理:药效毒理:急毒、长毒中药对于“注册分类”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同其中无法通过药效或临床试验证实的应当提供相应的资料。中药  中药注册管理补充规定国食药监注号,(二)若药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离、纯化等)及工艺参数、制剂处方等有较大改变药用物质基础变化较大或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的应提供相关的药理毒理研究…中药注册管理补充规定国食药监注号, (三)缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料…考虑中药的特殊情况:纯度高、有明确指标成分PK成分复杂的:药效比较毒性比较中药注册管理补充规定国食药监注号, 第十四条 需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验(对照可仅设一个高剂量组)。关于印发中药工艺相关问题的处理原则等个药品审评技术标准的通知?国食药监注号?为做好过渡期品种集中审评工作按照《过渡期品种集中审评工作方案》和公开、公平、公正的原则依据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则国家局组织制定了《中药工艺相关问题的处理原则》、《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》、《中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求》、《中药外用制剂相关问题的处理原则》和《中药质量控制研究相关问题的处理原则》。现予印发自印发之日起执行。?????????????????????二八年六月十二日一附件:中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求一、改剂型品种剂型选择的一般原则 改剂型后与原剂型相比应不会增加用药安全性方面的风险不会降低药品的有效性不会对临床用药的顺应性产生不良影响。二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求(一)含有生药粉的制剂(除含极少量矿物药、贵细药粉末外)如不经提取一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外药材全部粉碎入药的制剂(如丸剂)不宜改为中药颗粒剂。件:中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求(二)水溶性成分为主的制剂一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。(三)由口服制剂改为含片的可认为药物的吸收部位发生改变应按照“改变给药途径”的要求进行相应的研究。(五)应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题合理选择辅料种类及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等一般一次服用不宜超过片(粒)且服用剂量不超过g。三、关于几个特殊剂型的技术要求口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口腔崩解片”为宜。.用量:每次服用量以片为宜一般不超过片。.口腔刺激性:由于口腔崩解片在口腔内有一定的停留时间应进行粘膜刺激性试验。  化药改变国内已上市销售药品的剂型但不改变给药途径的制剂。对于存在明显安全性担忧(如安全性范围比较小、给药剂量明显增加)的缓、控释制剂一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。化药化药、药理毒理研究资料综述。??、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。根据情况??、动物药代动力学试验资料及文献资料。根据情况(缓、控释制剂)化药问题未掌握法规政策的动态变化忽视剂型与临床的用药特点未建立剂型择优的研究思路提供试验研究的依据不充分不重视剂型的综合利弊评价注射用盐酸XXX特性:水中易溶解且稳定性好本剂型选择的系统研究?制成冻干粉针的依据?无菌保证低于盐酸XXX氯化钠注射液未掌握法规政策的动态变化XXX贴剂适应证:治疗心绞痛临床疾病的发病特点?药物疗效的强度和起效时间?临床疾病与剂型的适应性?忽视剂型与临床的用药特点XXX(外用)粉剂适应证:宫颈炎疾病发生部位给药途径如何给药临床使用的顺应性忽视剂型与临床的用药特点XXXX缓释片仿国外(FDA批准)问题:规格含量明显高于国内普通制剂亚洲人使用剂量依据?药代:与普通制剂各单药的比较?忽视剂型与临床的用药特点片剂滴丸剂片剂:片次滴丸:丸次生物等效试验体积增加临床服用顺应性?服用剂量准确性?未建立剂型择优的研究思路片肠溶片结肠炎pH值对稳定性的影响?释药和吸收变化对药效、PK影响?局部浓度?局部毒性?提供试验研究的依据不充分注射用XXX纳米粒目的:缓释、靶向性资料:药效、急毒、过敏刺激、溶血问题:PK特征吸收、分布、排泄?长期毒性?提供试验研究的依据不充分XXX片颗粒工艺无质的改变减免试验?处方含朱砂儿科用药关注:器官发育、代谢、排泄考虑历史问题:安全评价的科学性无详细的试验数据不重视剂型的综合利弊评价XXX双效片治疗哮喘未进行详细的药动学、药效学研究文献:临床应用易造成蓄积血药浓度不易控制不支持临床研究推测临床风险性大不重视剂型的综合利弊评价剂型选择与临床适应证临床疾病特点、顺应性用药人群用药周期用药部位例:急症:丸剂、贴剂慢性病:注射剂腔道:喷雾剂成人:栓剂儿童:胶囊剂新复方制剂重点介绍中药复方制剂天然药物复方制剂中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂化学药品复方制剂化药未在国内外上市销售的药品: ()通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 ()天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 ()用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 ()由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物 ()新的复方制剂 ()已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。化药说明属注册分类中“新的复方制剂”应当报送资料项目。属注册分类中“新的复方制剂”一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料如重复给药毒性试验显示其毒性不增加毒性靶器官也未改变可不提供资料项目。属注册分类中“新的复方制剂”如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的可免报资料项目~。化药注册分类未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂中药复方制剂天然药物复方制剂中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括:来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方其适应症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品天然药物和化学药品以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。中药注册分类未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂药理:药效毒理:一般药理、急毒、长毒…中药附件:()资料项目生殖毒性试验资料及文献资料:用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药)应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。()类药理毒理试验要求()类药理毒理试验要求()类药理毒理试验要求问题适应证功能主治定位不明确组方依据不充分试验研究依据不充分忽视利弊的权衡XXX胶囊功能主治女性精血亏虚内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多…结论临床定位宽泛不明确因定位过宽药效缺乏针对性无法支持有效性适应证功能主治定位不明确中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。抗炎镇痛激素利尿中药针对肿瘤晚期的症状临床定位适用人群组方依据不充分XXX片脑卒中处方:银杏叶两味药材药效:组方与单用银杏叶比较无明显优势拆方试验:研究不充分结论:不支持组方合理性组方依据不充分适应证:治疗过敏性鼻炎试验镇痛抗菌抗病毒试验抗过敏试验?抗炎试验?试验研究依据不充分XXX片镇痛大鼠长毒仅进行了天周期不支持用药>天临床可能反复使用补充更长周期的长毒试验研究依据不充分XXXX散含蟾酥、山慈菇仅进行了大鼠长毒补充犬最长周期毒性试验研究依据不充分适应证:类风湿性关节炎药效剂量:、、mgkg(P<)毒性高剂量:mgkg:ALT、AST升高(P<)肝组织病理异常mgkg:ALT、AST升高(P<)mgkg:安全剂量忽视利弊的权衡XXX胶囊局部使用抗滴虫处方:含白降(汞)长毒:粘膜局部损伤阴道水肿肝脏毒性忽视利弊的权衡新适应证功能主治重点介绍化药未在国内外上市销售的药品: ()通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 ()天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 ()用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 ()由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物 ()新的复方制剂 ()已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。化药中药附件:药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项(一)国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项: 增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。中药关注药物与临床用药人群新适应证的剂量、周期充分的试验研究依据综合利弊评价氧氟沙星增加使用人群:儿科用药动物研究:对软骨发育影响?说明书:禁用于幼儿药物与临床用药人群XXXX颗粒剂改剂型增加儿童使用不批准理由:儿童:已引起多起严重ADR国外:正进行危险效益评估欧盟规定<岁禁用国内:批准的口服制剂限成人使用药物与临床用药人群XXX片治疗:慢性病毒性肝炎原用于带状疱疹等常见病毒性疾病原长毒:月问题:抗肝炎病毒模型药效支持?动物长期毒性试验支持?充分的试验研究依据XXX软胶囊剂新适应证:治疗病毒性疱疹、生殖器疱疹药效学:仅单纯疱疹病毒试验实验设计不合理病毒谱不全病毒株少未进行阴道感染试验充分的试验研究依据XXXX注射液药效:内毒素性休克模型治疗疗效强度对危重病治疗要求安全考虑:脓毒症休克存在多脏器功能障碍一般有不同程度的肝、肾损害而该药潜在肝、肾毒性可能使损害加重综合利弊评价XXX片生殖毒性一般生殖毒致畸敏感期围产期拟定的适应证?综合利弊评价一、新药研发概述二、申报与研发实例浅析三、小结主要内容如何降低新药研发问题?将才、人才、知识、经验…安全立题成立有效立题成立可控立题成立建立系统研究、评价概念立题依据科学性顺应性合理性审评重点系统工程科学研发规避失败患者使用适用性临床成药可能性研发立项风险有效性支持力度安全性可接受性立项选题着眼于人无我有唯一性人有我新新颖性人新我优优越性生产批件新药证书临床批件谢谢!谢谢!laurasinacom

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